Megamind Styrer!

Megamind forsøger at vinde indbyggerne i Metro Citys gunst, men hans popularitet bliver sat på prøve, da en ny helt med forstand på sociale medier, Dude Monkey, ankommer til byen.

Megamind forårsager en ulykke, der får hr. Donut til at miste sin hukommelse. Megamind begynder nu at tro, at hr. Donut er ved at blive ond og sværger at stoppe ham, før han bliver til en superskurk.

En kakerlak bliver forvandlet til et intelligent supergeni, da Fiskebasse ved et uheld bruger en særlig spray på den. Nu må de inddæmme alle kakerlakkerne, før de overtager byen.

Megamind bruger en ny teknologi som resulterer i, at han bytter krop med Roxanne. De må nu finde en måde at være i hinandens kroppe på, før de skaber for meget kaos og ødelæggelse.

Megamind bliver meget jaloux, da Roxanne genoptager kontakten med en gammel ven, så han programmerer Keikos robot til at blive hans nye bedste ven.

Fishboy laver en klon af sig selv for at kunne multitaske, mens han tager sig af den svagelige Megamind. Men tingene kommer ud af kontrol, efterhånden som klonerne bliver flere og flere.

Megamind nægter at lære Keiko at blive en rigtig helt, så Keiko beslutter sig for at infiltrere Dommedagssyndikatet for at bevise sit heltemod.

Megaminds selvtillid bliver sat på prøve, da Machiavillain endelig afslører sig selv for den blå helt. Megamind må nu igennem nogle hårde prøvelser for at redde byen fra at blive udslettet.