Filmen udspiller sig på Montmartre i Paris, hvor vi følger Amélie, der er tjener på Café des Deux Moulins. Hun har haft en svær barndom, idet hun har været isoleret fra andre børn på grund af en fejldiagnosticeret hjertesygdom. Hendes mor dør ved en ulykke da Amélie stadig er ganske ung.