Den streetsmarte tyv Nathan Drake bliver rekrutteret af den erfarne skattejæger Victor "Sully" Sullivan for at løse et af verdens ældste mysterier og genvinde en formue, der forsvandt for 500 år siden.
Da politiet anholder Simon Stulls for at have bortført og myrdet kvinder som han har fået kontakt med på nettet, indser de snart at omfanget af hans forbrydelser.
