Barndomsvennerne kaster sig endelig ud i deres længe nærede drøm om at genindspille deres yndlingskultklassiker Anaconda. Men kaoset bliver alvor, da en ægte kæmpeanaconda dukker op og forvandler deres filmoptagelse til en dødsensfarlig situation.

Vietnam, 1968. En gal general åbner et ormehul og slipper forhistoriske monstre løs. Da en enhed forsvinder, sendes The Vulture Squad ud, men bliver jagtet af monstre og samtidig angrebet af fjenden.